plasurВопросы реконструктивной и пластической хирургииIssues of Reconstructive and Plastic Surgery1814-1471АНО "НИИ микрохирургии"10.52581/1814-1471/81/06plasur-86Research ArticleНОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИNEW TECHNOLOGIESРазработка и пилотное исследование 3D-вакцин для онкотерапииElaboration and pilot study of 3D vaccines for oncotherapyhttps://orcid.org/0000-0002-7741-4987ДамбаевГ. Ц.DambayevG. Ts.

Дамбаев Георгий Цыренович – заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, зав. кафедрой госпитальной хирургии с курсом сердечно-сосудистой хирургии

Россия, 634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Georgiy Ts. Dambayev, Honored Worker of Science of Russia, Dr. Med. sci., Professor, Corresponding member of RAS, head of the Department of Hospital Surgery with a Course of Cardiovascular Surgery

2, Moskovskiy tract st., 634050, Tomsk, Russia

dambaev@vtomske.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3465-8452ХлусовИ. А.KhlusovI. A.

Хлусов Игорь Альбертович – д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры морфологии и общей патологии

Россия, 634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Igor A. Khlusov, Dr. Med. sci., Professor, Professor, the Department of Morphology and General Pathology

2, Moskovskiy tract st., 634050, Tomsk, Russia

khlusov63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3690-0177КокоревО. В.KokorevO. V.

Кокорев Олег Викторович – д-р мед. наук, вед. научн. сотрудник лаборатории сверхэластичных биоинтерфейсов, лаборатории медицинских сплавов и имплантатов с памятью формы;; доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 36

Россия, 634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2)

Oleg V. Kokorev, Dr. Med. sci., leading researcher, the Laboratory of Superelastic Interfaces, Laboratory of Medical Alloys and Shape Memory Implants; Associate Professor, the Department of Biochemistry and Molecular Biology with the Course of CLD

30, Lenin Ave., Tomsk, 634050, Russia

2, Moskovskiy tract st., 634050, Tomsk, Russia

kokorevov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6803-5934ГюнтерВ. Э.GuntherV. E.

Гюнтер Виктор Эдуардович – заслуженный деятель науки РФ, д-р техн. наук, профессор кафедры физики металлов физического факультета

Россия, г. Томск, пр. Ленина, д. 36

Victor E. Gunther, Honored Worker of Science of the Russia, Dr. Techn. Sci., Professor, the Department of Physics of Metals

36, Lenin Ave., Tomsk, 634050, Russia

gunther47@mail.ruСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationСибирский государственный медицинский университет; Национальный исследовательский Томский государственный университетРоссияSiberian State Medical University; National Research Tomsk State UniversityRussian FederationНациональный исследовательский Томский государственный университетРоссияNational Research Tomsk State UniversityRussian Federation2022250620222525767Copyright © Дамбаев Г.Ц., Хлусов И.А., Кокорев О.В., Гюнтер В.Э., 20222022Дамбаев Г.Ц., Хлусов И.А., Кокорев О.В., Гюнтер В.Э.Dambayev G.T., Khlusov I.A., Kokorev O.V., Gunther V.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://plasur.elpub.ru/jour/article/view/86

Цель исследования: разработка 3D-вакцин – гибридных конструкций, несущих здоровые или аутологичные мертвые опухолевые клетки на пористом внеклеточном матриксе из никелида титана (ПВМНТ).

Проведено экспериментальное исследование эффекта и пилотное изучение возможности клинического применения у 10 пациентов с солидными опухолями IV стадии различной локализации (поджелудочная железа, кишечник, легкие и бронхи, яичник, голова и шея) и 3 онкогематологических больных (лимфобластная лимфосаркома, хронический миелолейкоз (ХМЛ)).

В экспериментальной части исследования были использованы мыши-самцы линий CBA/CaLac и AKR/JY.

Пористые внеклеточные матриксы из никелида титана пропитывались суспензией с клетками костного мозга мышей СВА и культивировались в течение 8 нед в длительной культуре Dexter. Было показано, что в течение 1–6 нед in vitro инкубации клеток костного мозга на ПВМНТ доля миелокариоцитов, выделяющихся из пор матрикса в жидкую среду, варьировала в пределах 58–82%.

После имплантации ПВМНТ с клетками фетальной печени мышам AKR/JY со спонтанным лимфолейкозом гибридная конструкция успешно приживалась, спустя 30 дней выраженных изменений в лейкоцитарной формуле крови не наблюдалось. Через 3–4 нед после имплантации наблюдалось 3-кратное повышение уровня эритроцитов с фетальным гемоглобином, в норме не встречающихся у взрослых мышей AKR/JY. Также наблюдалось статистически значимое увеличение (на 274%, p < 0,05) числа ретикулоцитов крови и на 26% снижалась активность опухолевого процесса.

У онкологических больных с солидными опухолями уровень SH-групп эритроцитов крови возрастал в 1,5–2,3 раза через 2 мес после имплантации гибридных конструкций, несущих аутологичные мертвые опухолевые клетки, обработанные in vitro. Аутоонкотерапевтические имплантаты уже через 3–4 нед после подкожного введения онкологическим больным приводили к восстанавлению показателей системы крови. Наиболее активно (в 2–3 раза) повышались значения отдельных показателей клеточного иммунитета, в частности число NK-клеток, активных (CD25+) и апоптозных лимфоцитов (CD95+ маркер). С 3-го мес наблюдения повышался уровень гуморального иммунитета (иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы). Клинически активация иммунитета сопровождалась стабилизацией процесса либо уменьшением объема и фрагментацией первичных узлов солидных опухолей.

У онкогематологических больных наблюдалось повышение экспрессии СD95-маркера на лейкоцитах периферической крови. Так, у пациента с ХМЛ имплантация гибридной конструкции на фоне терапии малыми дозами цитостатиков (миелосан, гидроксимочевина) способствовала 6-месячной гематологической ремиссией при нормальных значениях общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы крови.

Показано, что здоровые клетки в ПВМНТ сохраняют жизнеспособность, и он позволяет им размножаться как в системе in vitro, так и в системе in vivo. Установлена возможность клинического использования ПВМНТ, несущего аутологичные мертвые опухолевые клетки, обработанные in vitro, с целью улучшения противоопухолевого иммунитета, ускорения восстановления показателей крови у онкологических больных и достижения частичной ремиссии.

The purpose of the study was to study the possibility of using intracorporeal constructs in vivo with healthy or autologous dead tumor cells on porous extracellular matrix of titanium nickelide (PEMTN).

We aimed to determine the advantage of the effect of this method on the change in the immunological status of cancer patients in comparison with patients receiving traditional treatment.

The study used CBA and AKR JY mice and studied 10 patients with solid stage IV tumors of various localization (pancreas, intestines, lungs, ovary, head and neck) and 3 oncohematological patients (lymphoblastic lymphosarcoma, chronic myeloid leukemia (CML)).

PEMTN was seeded with a suspension with bone marrow cells from CBA mice and cultured for 8 weeks in a long-term Dexter culture. It was shown that after 6 weeks of incubation of bone marrow cells on PEMNT in vitro, the proportion of bone marrow cells produced from the pores of the matrix into the liquid medium varied within 58–82%, which corresponded to the figures of the 1st week of incubation.

After implantation of PEMTN with fetal liver cells in AKR/JY mice with spontaneous lympholeukemia, the implant successfully engrafted and after 30 days, no noticeable fluctuations in the leukocyte count were observed. After 3–4 weeks implantation, a 3-fold increase in the level of erythrocytes with fetal hemoglobin, which is not normally found in adult AKR/JY mice, was observed. There was also an increase (by 274%, p < 0.05) in the number of blood reticulocytes and a 26% decrease in the activity of the tumor process.

In cancer patients with solid tumors, the level of SH-groups erythrocytes of blood increased 1.5–2.3 times 2 months after the implantation of hybrid oncotherapy implants carrying autologous apoptized tumor cells, treated in vitro. This implants, already 3–4 weeks after implantation in oncopatients, restored the blood system parameters.

The most active (2–3 times) increased individual indicators of cellular immunity, in particular the number of NK cells, active (CD25+) and apoptotic lymphocytes (CD95+ marker). From the 3rd month of the study, the level of humoral immunity increased (immunoglobulins, circulating immune complexes). Clinically, the activation of immunity was accompanied by the stabilization of the process or a decrease in the volume and fragmentation of the primary nodes of solid tumors.

In oncohematological patients, an increase in the CD95 marker in the peripheral cells of blood was observed.

Therefore, in a patient with CML, the implantation, which followed therapy with low doses of cytostatics (myelosan, hydroxyurea) and the immune effect of the implantation, led to a 6-month hematological remission with normal values of the total number of leukocytes and leukocyte blood count. It has been shown that healthy cells in this matrix retain their viability and it allows them to multiply both in the in vitro system and in the in vivo system. The possibility of clinical use of PEMNT carrying autologous dead tumor cells treated in vitro with the aim of improving antitumor immunity, accelerating the recovery of blood counts in cancer patients and achieving partial remission has been shown.

биосовместимостьтканевая инженерияскаффолд из пористо-проницаемого никелида титанаонкотерапияbiocompatibilitycell tissue engineeringporous TiNi-based alloy scaffoldoncotherapyReferencesДедов И.И., Лисуков И.А., Лаптев Д.Н. Современные возможности применения стволовых клеток при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 20–28.Dedov I.I. Sovremennyye vozmozhnosti primeneniya stvolovyh kletok pri saharnom diabete [Modern possibilities for using stem cells in Diabetes Mellitus]. Sakharnyy diabet – Diabetes. 2014; 2:20–28. (In Russ.)].Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А. и др. Коррекция хронической печеночной недостаточности при трансплантации клеток печени в виде суспензии и клеточно-инженерных конструкций (экспериментальное исследование) // Вестник РАМН. 2013. № 4. С. 44–51.Gautier S.V., Shagidulin M.Yu., Onishchenko N.A. et al. Korrektsiya hronicheskoy pechenochnoy nedostatochnosti pri transplantatsii kletok pecheni v vide suspenzii i kletochno-inzhenernyh konstruktsiy (eksperimental’noye issledovaniye) [Correction of chronic liver failure during transplantation of liver cells in the form of a suspension and cell-engineering structures (experimental study)]. Vestnik RAMN – Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013;4:44-51 (In Russ.).Мельникова Е.В., Меркулова О.В., Борисевич И.В., Меркулов В.А. От клеточных технологий к биомедицинским клеточным продуктам: опыт использования препаратов на основе жизнеспособных клеток человека в Российской Федерации // Цитология. 2018. Т. 60, № 4. С. 231–240.Melnikova Ye.V., Merkulova O.V., Borisevich I.V., Merkulov V.A. Ot kletochnyh tehnologiy k biomeditsinskim kletochnym produktam: opyt ispol’zovaniya preparatov na osnove zhiznesposobnyh kletok cheloveka v Rossiyskoy Federatsii [From cellular technologies to biomedical cell products: practice in the use of drugs based on viable human cells in the Russian Federation]. Cïtologïya – Cytology. 2018;60(4):231–240. (In Russ.)].Плеханов А.Н., Товаршинов А.И. Современные подходы к диагностике и лечению печеночной недостаточности (обзор литературы) // Acta Bimedica Scientifica. 2016. Т. 1, № 4 (110). С. 156–161.Plekhanov A.N., Tovarshinov A.I. Sovremennyye podkhody k diagnostike i lecheniyu pechenochnoy nedostatochnosti (оbzor literatury) [Current approach to diagnosis and treatment for liver failure (Literature review). Acta Biomedica Scientifica. 2016;1(4):156-161 (In Russ.)].Резник О.Н., Кузьмин Д.О., Скворцов А.Е., Резник А.О. Биобанки – неоценимый ресурс трансплантации. История, современное состояние, перспективы // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016. Т. 18, № 4. С. 123–132.Reznik O.N., Kuzmin D.O., Skvortsov A.E., Reznik A.O. Biobanki – neotsenimyi resurs transplantacii. Istoriya, sovremennoye sostoyaniye, perspektivy [Biobanks are an essential tool for transplantation. History, current state, perspectives]. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov – Bulletin of Transplantology and Artificial Organs. 2016;18(4):123-132 (In Russ.)].Шагидулин М.Ю. Разработка и экспериментальное исследование клеточно-инженерных конструкций печени для лечения печеночной недостаточности: дис. … д-ра мед. наук. М., 2015. 268 с.Shagidulin M.Yu. Razrabotka i eksperimental’noye issledovaniye kletochno-inzhenernyh konstruktsiy pecheni dlya lecheniya pechenochnoy nedostatochnosti: dis. … d-ra med. nauk [Development and experimental study of cell-engineering structures of the liver for the treatment of liver failure: Dis. Dr. Med. Sci.]. Moscow, 2015. 268 р. (in Russ)].Wang C.H. Current trends and recent advances in diagnosis, therapy, and prevention of hepatocellular carcinoma // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2015. Vol. 16, № 9. P. 3595–3604.Wang C.H. Current trends and recent advances in diagnosis, therapy, and prevention of hepatocellular carcinoma. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2015;16(9):3595–3604.Wang Y. Lineage restriction of human hepatic stem cells to mature fates is made efficient by tissue specific biomatrix scaffolds // Hepatology. 2011. Vol. 53, № 1. P. 293–305.Wang Y. Lineage restriction of human hepatic stem cells to mature fates is made efficient by tissue specific biomatrix scaffolds. Hepatology. 2011;53(1):293-305.Лежнин Ю.Н., Христиченко А.Ю., Ратникова Н.М. и др. Клеточная иммунотерапия – современный подход к лечению онкологических заболеваний // Медицинская иммунология. 2018. Т. 20, № 3. С. 313–340.Lezhnin Yu.N., Khristichenko A.Yu., Ratnikova N.M. et al. Kletochnaya immunoterapiya – sovremennyi podkhod k lecheniyu onkologicheskih zabolevaniy [Cellular immunotherapy: a modern approach to treatment of oncological diseases]. Meditsinskaya immunologiya – Medical Immunology. 2018;20(3):313-340 (in Russ)].Подольцева Э.И. Реакция «трансплантат против опухоли» – перспективный метод иммунотерапии злокачественных новообразований // Практическая онкология. 2003. № 3 (150). С. 175–182.Podoltseva E.I. Reaktsiya «transplantat protiv opukholi» – perspektivnyy metod immunoterapii zlokachestvennykh novoobrazovaniy [Graft-versus-tumor reaction is a promising method of immunotherapy for malignant neoplasms]. Prakticheskaya onkologiya – Practical oncology. 2003;3(150):175-182 (in Russ)].Gao Q., Zhu X., Lü Y. et al. Strategies to choose scaffold materials for tissue engineering // Chinese Journal of Biotechnology. 2016. Vol. 32, № 2. P. 172–184.Gao Q., Zhu X., Lü Y. et al. Strategies to choose scaffold materials for tissue engineering. Chinese Journal of Biotechnology. 2016;32(2):172-184.Агапова О.И. Биоинженерные конструкции на основе фиброина шелка и спидроина для регенеративной медицины и тканевой инженерии (обзор) // Современные технологии в медицине. 2017. Т. 9, № 2. С. 190–206.Agapova O.I. Bioinzhenernye konstrukcii na osnove fibroina shelka i spidroina dlya regenerativnoy meditsiny i tkanevoy inzhenerii (obzor) [Silk fibroin and spidroin bioengineering constructions for Regenerative Medicine and Tissue Engineering (review)]. Sovremennyye tekhnologii v meditsine. 2017;9(2):190-206 (in Russ.)].Хенч Л., Джонс Д. Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей. М.: Техносфера, 2007. 304 с.Khench L., Dzhons D. Biomaterialy, iskusstvennye organy i inzhiniring tkaney [Biomaterials, artificial organs and tissue engineering]. Moscow, Tekhnosfera Publ., 2007. 304 p. (In Russ.)].Eltom A., Zhong G., Muhammad A. Scaffold Techniques and Designs in Tissue Engineering Functions and Purposes: A Review // Advances in Materials Science and Engineering. 2019; ArticleID 3429527. P. 1-13.Eltom A., Zhong G., Muhammad A. Scaffold Techniques and Designs in Tissue Engineering Functions and Purposes: A Review. Advances in Materials Science and Engineering. 2019;ArticleID 3429527. 1-13.Гюнтер В.Э., Ходоренко В.Н., Чекалкин Т.Л. и др. Медицинские материалы и имплантаты с памятью формы. Томск: МИЦ, 2011. 534 с. (Медицинские материалы и имплантаты с памятью формы / под ред. В.Э. Гюнтера: в 14 т.; т. 1).Gunther V.E., Khodorenko V.N., Chekalkin T.L. et al. Meditsinskiye materialy i implantaty s pamyat’yu formy [Medical materials and shape memory implants]. Tomsk, MITS Publ., 2011. 534 p. (Meditsinskiye materialy i implantaty s pamyat’yu formy: v 14 t.; t. 1 [Medical materials and shape memory implants: In 14 volumes.Дамбаев Г.Ц., Гюнтер В.Э., Зиганьшин Р.В. и др. Медицинские материалы и имплантаты с памятью формы. Имплантаты с памятью формы в хирургии. Томск: МИЦ, 2012. 398 с. (Медицинские материалы и имплантаты с памятью формы / под ред. В.Э. Гюнтера: в 14 т.; т. 11).Ed. V.E. Gyunter. Vol. 1]). (In Russ.). 16. Dambayev G.Ts., Gunther V.E., Ziganshin R.V. et al. Meditsinskiye materialy i implantaty s pamyat’yu formy. Implantaty s pamyat’yu formy v khirurgii [Medical materials and shape memory implants. Shape memory implants in surgery. Vol. 11]. Tomsk, MITS Publ., 2012. 398 p. (Meditsinskiye materialy i implantaty s pamyat’yu formy: v 14 t.; t. 11 [Medical materials and shape memory implants: In 14 volumes. Ed. V.E. Gyunter. Vol. 11)]. (In Russ.).Антюфеева А.А., Лущик М.В. Создание экспериментальных моделей патологических состояний // Международный студенческий научный вестник. 2015. № 2. С. 110–111.Antyufeyeva A.A., Lushchik M.V. Sozdaniye eksperimentalnyh modeley patologicheskih sostoyaniy [Creation of experimental models of pathological conditions]. Mezhdunarodnyi studencheskiy nauchnyi vestnik – International Student Scientific Bulletin. 2015;2:110-111. (In Russ.)].Дыгай А.М., Хлусов И.А., Аксиненко С.Г. и др. Адренергический контроль продукции гуморальных регуляторов гемопоэза при цитостатической миелодепрессии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. № 2. С. 135–140.Dygay A.M., Khlusov I.A., Aksinenko S.G. et al. Adrenergicheskiy kontrol’ produkсii gumoral’nyh regulyatorov gemopoeza pri tsitostaticheskoy miyelodepressii [Adrenergic control of the production of humoral regulators of hematopoiesis in cytostatic myelodepression]. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny – Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1995; 2: 135-140. (In Russ.)].Laurenti E., Göttgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes // Nature. 2018. Vol. 553. P. 408–426.Laurenti E., Göttgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature. 2018;553:408-426.Dzutsev A., Badger J., Perez-Chanona E. et al. Microbes and Cancer // Ann. Rev. Immunol. 2017. № 35. P. 199–228.Dzutsev A., Badger J., Perez-Chanona E. et al. Microbes and Cancer. Annu. Rev. Immunol. 2017;35:199-228.Taur Y., Pamer E. Microbiome mediation of infections in the cancer setting // Taur and Pamer Genome Medicine. 2016. Vol. 8, № 40. P. 1–7.Taur Y., Pamer E. Microbiome mediation of infections in the cancer setting. Taur and Pamer Genome Medicine. 2016;8.40:1-7.Karstena E., Herberta B. The emerging role of red blood cells in cytokine signalling and modulating immune cells // Blood Reviews. 2020. № 4. P. 1–11.Karstena E., Herberta B. The emerging role of red blood cells in cytokine signalling and modulating immune cells. Blood Reviews. 2020;4:1-11.Ottaiano A., Cassata A., Capozzi M. Biotherapies in Solid Tumors: Are Negative Results Still of Low Priority for Publication? // Front. Oncol. 2018. № 8(62). P. 1–2.Ottaiano A., Cassata A., Capozzi M. Biotherapies in Solid Tumors: Are Negative Results Still of Low Priority for Publication? Front. Oncol. 2018;8(62):1-2.Сепиашвили Р.И., Бережная Н.М. Система иммунитета как регулятор тканевого гомеостаза (регенерация, репарация, ремоделирование) // Аллергология и иммунология. 2015. Т. 16, № 1. С. 127–137.Sepiashvili R.I., Berezhnaya N.M. Sistema immuniteta kak regulyator tkanevogo gomeostaza (regeneratsiya, reparatsiya, remodelirovaniye) [The immune system as a regulator of tissue homeostasis (regeneration, repair, remodeling)]. Allergologiya i immunologiya – Allergology and Immunology. 2015;16(1):127-137. (In Russ.)].Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. 2015. Т. 16, № 1. С. 101–107.Sepiashvili R.I., Shubich M.G., Kolesnikova N.V. Apoptoz v immunologicheskih protsessah [Apoptosis in immunological processes]. Allergologiya i immunologiya – Allergology and Immunology. 2015;16(1):101-107 (In Russ.)].Marengo B., Nitti M., Furfaro A. et al. Redox Homeostasis and Cellular Antioxidant Systems: Crucial Players in Cancer Growth and Therapy // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016; Article ID 6235641. P. 1–16.Marengo B., Nitti M., Furfaro A. et al. Redox Homeostasis and Cellular Antioxidant Systems: Crucial Players in Cancer Growth and Therapy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016; Article ID 6235641. 1-16.Anestakis D., Petanidis S., Kalyvas S. Mechanisms and Αpplications of Ιnterleukins in Cancer Immunotherapy // Int. J. Mol. Sci. 2015. № 16. P. 1691–1710.Anestakis D., Petanidis S., Kalyvas S. Mechanisms and Αpplications of Ιnterleukins in Cancer Immunotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2015;16:1691-1710.Lippitz B., Harris R. Cytokine patterns in cancer patients: A review of the correlation between interleukin 6 and prognosis // Oncoimmunology. 2016. Vol. 5, № 5. P. e1093722. 1–12.Lippitz B., Harris R. Cytokine patterns in cancer patients: A review of the correlation between interleukin 6 and prognosis. Oncoimmunology.2016; 5(5): e1093722. 1-12.Pan R., Chung W., Chu M. Recent Development and Clinical Application of Cancer Vaccine: Targeting Neoantigens // Journal of Immunology Research. 2018. Article ID 4325874. P. 1–9.Pan R., Chung W., Chu M. Recent Development and Clinical Application of Cancer Vaccine: Targeting Neoantigens. Journal of Immunology Research.2018; Article ID 4325874. 1-9.Yang W., Zhu G., Wang S. et al. In Situ Dendritic Cell Vaccine for Effective Cancer Immunotherapy // ACSNano. 2019. Vol. 13, № 3. P. 3083–3094.Yang W., Zhu G., Wang S. et al. In Situ Dendritic Cell Vaccine for Effective Cancer Immunotherapy. ACSNano. 2019;13(3):3083–3094.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.